Blogs

Nel settore dei dispositivi medici e farmaceutici, assicurare l’integrità delle confezioni dei prodotti si conferma cruciale per preservare la sterilità, l’efficacia e la sicurezza dei pazienti. I metodi di prova dell’integrità della chiusura dei contenitori (CCIT, Container Closure Integrity Testing) svolgono un ruolo determinante nel rilevare perdite che potrebbero compromettere il prodotto. Tradizionalmente, la prova con penetrazione del colorante è stata ampiamente utilizzata per l’individuazione di perdite nelle confezioni. Tuttavia, i progressi compiuti nell’ambito dei metodi di prova hanno condotto all’adozione di metodi più sensibili e affidabili, tra cui il rilevamento delle perdite di elio.

Limiti della penetrazione del colorante

La prova che prevede la penetrazione del colorante è un metodo convenzionale che valuta l’integrità della chiusura dei contenitori. Essa presenta però vari limiti che possono incidere sull’affidabilità dei risultati della prova, quali:

• mancanza di sensibilità: questa prova si basa sul rilevamento visivo della penetrazione del colorante attraverso le perdite. Tale metodo individua generalmente perdite comprese tra 20-25 micron, il che può non risultare sufficiente per garantire la sterilità, in particolare nel caso di imballaggi asettici che richiedono un rilevamento delle perdite a livello di submicron;
• soggettività dei risultati: la precisione della penetrazione del colorante dipende dalla capacità dell’osservatore di riscontrare la presenza del colorante all’interno del contenitore. Errori umani, cambiamenti nell’illuminazione e incoerenze nell’interpretazione possono tradursi in falsi positivi o falsi negativi;
• prova distruttiva: la prova mediante penetrazione del colorante è un metodo distruttivo, ossia i campioni sottoposti a prova non possono essere impiegati per ulteriori valutazioni né per il rilascio dei prodotti. Ciò può non solo generare un quantitativo maggiore di prodotti di scarto, ma anche generare costi più elevati per effettuare la prova;
• tempo di prova prolungato: la prova richiede che i campioni vengano immersi nel colorante per una durata specifica, che normalmente spazia da alcuni minuti a diverse ore per permettere al colorante di penetrare attraverso le perdite. Questo tempo di prova prolungato diminuisce l’efficienza nei processi di controllo della qualità;
• incapacità di rilevare perdite microscopiche: la prova con penetrazione del colorante può non essere in grado di individuare le microperdite che sono più piccole dell’intervallo di rilevamento, specialmente in condizioni di vuoto.

Alla luce di tali difficoltà, si percepisce la necessità crescente di metodi più avanzati e affidabili per la prova di integrità della chiusura dei contenitori. D’altro canto, la tecnologia di rilevamento delle perdite di elio gestisce efficacemente tali limiti e offre migliori capacità di rilevamento delle perdite.

Superare i limiti con la tecnologia di rilevamento delle perdite di elio

Il rilevamento delle perdite di elio consiste in un metodo altamente affidabile per valutare l’integrità di prodotti farmaceutici e parenterali complessi. Questa tecnica prevede l’introduzione del gas elio in un impianto sigillato e il rilevamento di perdite basato sulle fuoriuscite del gas. La misurazione delle concentrazioni di elio consente di constatare con precisione anche le perdite più piccole.

Questo metodo di prova avanzato è diffusamente impiegato per esaminare l’integrità di siringhe pre-riempite, blister formati a freddo, buste di alluminio e diversi altri formati di imballaggi farmaceutici. Si dimostra particolarmente efficace nel garantire una sigillatura sicura tra i componenti del sistema di chiusura del contenitore principale e si rivela pertanto una soluzione affidabile per mantenere la sicurezza e la qualità dei prodotti del settore farmaceutico.

Motivi per cui l’elio è utilizzato come gas tracciante

L’elio è di gran lunga preferito come gas tracciante per il rilevamento delle perdite per le sue proprietà uniche, che lo confermano ideale per prove a elevata sensibilità e precisione. Ecco di seguito alcuni motivi:

• l’elio è un gas non tossico, non condensabile e non infiammabile, risultando del tutto sicuro all’uso nelle applicazioni farmaceutiche;
• è chimicamente inerte, ovvero, non reagisce con i materiali di imballaggio, assicurando così risultati di prova precisi e privi di contaminazione;
• ha una dimensione atomica estremamente compatta, per cui le sue molecole sono in grado di passare facilmente attraverso le più piccole perdite, dimostrando la sua ottima efficacia nell’individuazione delle microperdite;
• è economico e prontamente disponibile rispetto ad altri gas traccianti poiché è più conveniente e maggiormente accessibile;
• ha una naturale bassa concentrazione nell’atmosfera: con una presenza di appena poche parti per milione (ppm) nell’aria, l’elio fornisce risultati altamente affidabili e precisi sul rilevamento di perdite.

Vantaggi della tecnologia di rilevamento delle perdite di elio

• Conformità normativa: il rilevamento delle perdite di elio rispetta gli orientamenti della norma USP <1207>, in quanto metodo quantitativo affidabile;
• maggiore sicurezza dei prodotti: individua perfino le perdite più piccole, assicurando la sterilità e riducendo al minimo i rischi di contaminazione;
• ottimo rapporto costo-efficacia: consente di risparmiare a lungo termine riducendo la perdita di prodotti ed eventuali rilavorazioni;
• applicazione versatile: adatto a diversi tipi di imballaggio, tra cui fiale, siringhe e blister.

Anche se la prova tramite penetrazione del colorante è un metodo tradizionale per esaminare l’integrità della chiusura dei contenitori, i suoi limiti in termini di sensibilità, soggettività ed efficienza la rendono meno adatta ai requisiti moderni degli imballaggi farmaceutici e medici. La tecnologia di rilevamento delle perdite di elio offre, invece, un’alternativa migliore fornendo rilevamenti di perdite altamente sensibili e quantitativi. Data l’evoluzione costante delle norme di settore, il rilevamento delle perdite di elio è destinato a diventare il metodo prediletto per garantire l’integrità delle confezioni, nonché la sicurezza dei pazienti.

Nell’ambito ad alto rischio della produzione farmaceutica, garantire la sterilità e l’integrità delle confezioni non costituisce un aspetto negoziabile. La prova dell’integrità della chiusura dei contenitori (CCIT, Container Closure Integrity Testing) è una fase fondamentale della garanzia di qualità che verifica se i sistemi di imballaggio prevengono l’ingresso di microbi, nonché eventuali perdite di prodotto nel corso dell’intera durata di conservazione del farmaco.

In che modo il limite di rivelabilità si inserisce nella prova dell’integrità della chiusura dei contenitori

Nel contesto della prova CCIT, il limite di rivelabilità si riferisce a perdite microscopiche o a dimensioni di difetti che un metodo di prova è in grado di individuare accuratamente con un alto livello di affidabilità. Esso definisce la soglia di rivelabilità del sistema e fornisce un parametro di riferimento per valutare l’esecuzione delle prove. A differenza dei metodi probabilistici, come ad esempio la penetrazione del colorante, quelli di tipo deterministico, compresi il decadimento del vuoto, il rilevamento delle perdite ad alta tensione con microcorrente MicroCurrent HVLD e il rilevamento di perdite di elio, offrono risultati più precisi, riproducibili e quantitativi con limiti di rivelabilità ben definiti.

Motivi per cui il limite di rivelabilità è importante per la sicurezza dei pazienti e la conformità normativa

Una microperdita non individuata all’interno di preparazioni iniettabili sterili può condurre a contaminazione, efficacia ridotta o compromessa, presentando rischi notevoli per la salute dei pazienti. La determinazione e la convalida del LOD assicura che il metodo di prova utilizzato sia in grado di rilevare perdite che comprometterebbero l’integrità del prodotto.

Da un punto di vista normativo, una serie di norme, tra cui USP <1207> e la futura USP <382> impongono la convalida dei metodi CCIT, sottolineando l’importanza di prove deterministiche e del limite massimo di perdita ammesso (MALL, Maximum Allowable Leakage Limit). Gli enti regolatori richiedono in maniera sempre più incisiva alle aziende produttrici di convalidare i propri metodi affinché dimostrino capacità di rilevamento di dimensioni dei difetti pari a 20 µm, data la presenza di tecnologie deterministiche che conseguono rilevamenti affidabili fino a valori pari o inferiori a 5 µm.

Metodi di prova deterministici dell’integrità della chiusura dei contenitori offerti da PTI

Tecnologia di decadimento del vuoto

Il decadimento del vuoto è un metodo altamente preciso e affidabile per rilevare le perdite negli imballaggi. Fornisce risultati quantitativi e coerenti con chiari criteri di superamento/fallimento della prova. La serie VeriPac di PTI è risultata decisiva nello stabilire la conformità alla norma ASTM F2338, relativa alla prova delle perdite mediante il decadimento del vuoto. Come riconosciuto nei capitoli nella norma USP in materia di integrità della chiusura dei contenitori (CCI), i sistemi VeriPac impiegano trasduttori di pressione assoluta o differenziale per effettuare prove non distruttive. Ciò consente di rilevare microperdite e difetti che possono pregiudicare l’integrità delle confezioni, affermandosi quindi come una soluzione affidabile per la prova CCI.

Rilevamento delle perdite di elio

Il rilevamento delle perdite di elio (HeLD) è una tecnica a elevata sensibilità per l’individuazione di microperdite per mezzo dell’elio in veste di gas tracciante. La sua natura inerte e non infiammabile abbinata a una piccola dimensione atomica permette la misurazione accurata del tasso di perdita. Operando sulla base dei principi della spettrometria di massa, questa tecnica rileva la presenza di elio ionizzato offrendo risultati precisi e quantitativi. Grazie a una sensibilità di rilevamento di appena 1×10?¹² l/s, surclassa i metodi tradizionali, quali la prova di emissione di bolle e la penetrazione del colorante. La prova con elio è ideale per valutare gli imballaggi nelle diverse fasi del ciclo di vita del prodotto, garantendo integrità e prestazioni elevate.

Tecnologia di rilevamento delle perdite ad alta tensione con microcorrente

Il rilevamento delle perdite ad alta tensione con microcorrente di PTI consiste in un metodo di prova CCI avanzato e non distruttivo per contenitori di preparazioni parenterali riempiti di liquidi. È adatto a varie applicazioni, tra cui siringhe pre-riempite, fiale, flaconi, contenitori blow-fill-seal (BFS) e prodotti biologici. Questo sistema utilizza sonde a elettrodi per individuare le perdite monitorando le variazioni nel flusso della corrente. Diversamente dal rilevamento delle perdite ad alta tensione tradizionale, funziona a una tensione inferiore a ~50%, riducendo l’esposizione del prodotto di oltre il 95%. La sua compatibilità con soluzioni a bassa conduttività lo rende ideale per prodotti biologici sensibili, assicurando la conformità, la sicurezza e l’integrità del prodotto.

Stabilire il limite di rivelabilità non rappresenta unicamente un requisito tecnico, ma è anche un caposaldo essenziale per la qualità e la conformità nella produzione farmaceutica. Essendo in gioco la sicurezza dei pazienti e, alla luce delle severe norme regolamentari, si conferma cruciale la selezione e la convalida di un metodo appropriato di CCIT con un LOD predefinito. Tecnologie quali, il decadimento del vuoto e il rilevamento delle perdite ad alta tensione con microcorrente segnano un percorso sicuro verso prove delle perdite conformi e ad alte prestazioni, in particolare se convalidate con controlli positivi attraverso perforazioni laser.